BIOINFORMÁTICA Y BIOLOGÍA COMPUTACIONAL

IMPORTANCIA BIOMÉDICA

Los primeros modelos científicos de patogenia, como la teoría de la enfermedad por gérmenes, de gran influencia, de Louis Pasteur, fueron de naturaleza binaria: cada enfermedad poseía un agente causal único y definible. El paludismo se originó por la ameba Plasmodium falciparum, la tuberculosis por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, la drepanocitosis por una mutación en un gen que codifica para una de las subunidades de la hemoglobina, la polio- mielitis por el virus del mismo nombre, y el escorbuto por una deficiencia de ácido ascórbico. De este modo, la estrategia para tratar enfermedad o prevenirla podía reducirse a un proceso sencillo de rastrear el agente causal y después idear algún medio para eliminar- lo, neutralizar sus efectos, o bloquear su ruta de transmisión. Este método se ha empleado de manera exitosa para entender y tratar una amplia gama de enfermedades infecciosas y genéticas. Sin embargo, ha quedado claro que los determinantes de muchas enfermedades entre ellas cáncer, cardiopatía coronaria, diabetes tipo 2 y enfermedad de Alzheimer son de naturaleza multifactorial. En lugar de tener uno o varios agentes causales específicos, cuya presencia es tanto necesaria como suficiente, la aparición y progresión de las enfermedades mencionadas refleja la compleja interrelación entre la constitución genética, la dieta y el estilo de vida de cada in- dividuo, así como una gama de factores ambientales, como la presencia de toxinas, virus o bacterias. El desafío planteado por enfermedades multifactoriales demanda un aumento de la amplitud y la profundidad del conocimiento de organismos vivos capaces de igualar su sofisticación y complejidad. Es necesario identificar las muchas proteínas hasta ahora desconocidas con las cuales interactúan, los vínculos funcionales entre estas proteínas, y las repercusiones de factores de la dieta, genéticos y ambientales sobre ellas. La masa total de información que debe procesar- se para entender, de modo tan completo e integral como sea posible, los mecanismos moleculares que fundamentan la conducta de los organismos vivos, así como la manera en la cual las perturbaciones pueden llevar a enfermedad o disfunción, rebasa la capacidad de la mente humana para revisar y analizar. En consecuencia, los científicos biomédicos han echado mano de recursos computacionales sofistica- dos para reunir y evaluar información biológica a escala masiva.

GENÓMICA: UNA AVALANCHA DE INFORMACIÓN

Los médicos y científicos desde hace mucho tiempo han entendido que el genoma, la totalidad de información genética de un organismo vivo, representaba una rica fuente de información respecto de temas que varían desde metabolismo básico y mecanismos de evolución, hasta longevidad y envejecimiento. Empero, el tamaño masivo del genoma humano, 3 × 109 pares de bases de nucleótido, requirió un cambio paradigmático en el modo en el cual los científicos abordaron la determinación de las secuencias de DNA. A su vez, la necesidad de crear nuevos métodos para “explotar” la masa de datos sobre la secuencia del genoma que siguen surgiendo a partir del Human Genome Project (HGP, Proyecto del Genoma Humano) y sus proyectos correlacionados, ha impulsado los avances recientes en bioinformática y biología computacional.

GENOMAS Y MEDICINA

El fácil acceso a secuencias de genoma de organismos que abarcan los tres dominios filogenéticos, Archaea, Bacteria y Eukarya, junto con acceso a algoritmos poderosos para manipular y transformar datos derivados de estas secuencias, ya han generado transformaciones importantes en biología y bioquímica. En los primeros decenios del siglo XXI se atestiguará la expansión de la “revolución de la genómica” hacia la práctica de la medicina conforme médicos y científicos exploten el nuevo conocimiento del genoma humano y de los genomas de los organismos que colonizan, alimentan e infectan al Homo sapiens.

BIOINFORMÁTICA

Explota las formidables capacidades de almacenamiento y procesamiento de información de la computadora para crear recursos para la recolección, la compaginación, la recuperación y el análisis de datos biológicos a escala masiva. Es posible tener acceso a muchos recursos bioinformáticos (véase más adelante) mediante Internet, que los proporciona con alcance y repercusiones mundiales. El objetivo central de un proyecto de bioinformática típico es montar toda la información disponible relevante para un tema particular en una ubicación única, lo que suele denominarse una biblioteca o base de datos, en un formato uniforme que haga que los datos se presten a manipulación y análisis por medio de algoritmos de computadora.

BIOLOGÍA COMPUTACIONAL

Su objetivo primario es crear modelos de computadora que apliquen principios físicos, químicos y biológicos que reflejen la conducta de moléculas y procesos biológicos. Al contrario de la bioinformática, cuyo principal enfoque es la reunión y evaluación de los datos existentes, la biología computacional es de naturaleza experimental y exploradora. Al efectuar experimentos y análisis virtuales en forma de programas informáticos (in silico), la biología computacional ofrece la promesa de acelerar mucho el ritmo y la eficiencia de los descubrimientos científicos. Los biólogos computacionales están intentando crear modelos predictivos que permitirán 1) determinar de manera directa la estructura tridimensional de una proteína a partir de su secuencia primaria; 2) determinar la función de proteínas desconocidas a partir de su secuencia y estructura; 3) investigar inhibidores potenciales de una proteína en forma de programas informáticos, y 4) construir células virtuales que reproduzcan la conducta y predigan las respuestas de sus homólogos vivos a agentes patógenos, toxinas, dieta y fármacos. La creación de algoritmos de computadora que imiten la conducta de proteínas, enzimas, células, etc., incrementará la rapidez, eficiencia y seguridad de la investigación biomédica. La biología computacional también permitirá a los científicos llevar a cabo experimentos en forma de programas informáticos, cuyo alcance, peligro o naturaleza los haga inaccesibles, o inapropiados, para métodos de laboratorio o clínicos convencionales.

DISEÑO DE FÁRMACOS AUXILIADO POR COMPUTADORA

En el Computer-Aided Drug Design (caDD) se emplea el mismo tipo de algoritmos de acoplamiento molecular usados para identificar ligandos para proteínas desconocidas. Aun así, en este caso el conjunto de ligandos potenciales por considerar no se confina a los que existen en la naturaleza, y es auxiliado mediante el conocimiento empírico de la estructura o de las características funcionales de la proteína establecida como objetivo.

BIOLOGÍA DE SISTEMAS Y CÉLULAS VIRTUALES

¿Qué sucedería si con sólo ingresar la consulta apropiada en una computadora, un científico pudiera detectar, en pocos momentos, el efecto de inhibir una enzima particular, o remplazar a un gen determinado, la respuesta de una célula muscular a la insulina, la proliferación de una célula cancerosa, o la producción de amiloide β? El objetivo de la biología de sistemas es construir modelos de computadora que reproduzcan con fidelidad y predigan la conducta de unidades funcionales específicas que varían desde las enzimas y los metabólicos en una vía biosintética, pasando por la red de proteínas que controla el ciclo de división celular, hasta células y organismos enteros. Al construir redes moleculares virtuales, los científicos han lo- grado determinar de qué modo las cianobacterias construyen un reloj circadiano fiable usando sólo cuatro proteínas. Modelos de la vía de emisión de señales de receptor de célula T han revelado de qué manera estos circuitos moleculares se han ordenado para producir respuestas parecidas a conmutador en el momento de la estimulación por complejos de péptido agonista complejo principal de histocompatibilidad (MHC) sobre una célula presentadora de antígeno. Del mismo modo que una persona construye un rompecabezas, en parte, al buscar en las piezas restantes coincidencias con los vacíos en el rompecabezas, los científicos también pueden usar los vacíos encontrados en el modelado de sistemas moleculares y celulares para guiar la identificación y anotación de las piezas de proteína restantes. Este método de ingeniería inversa se ha usado con buenos resultados para definir la función de las glicerato 2-ci- nasas tipo II en bacterias, y para identificar genes “faltantes” que codifican para la síntesis y el transporte de folato en plantas. Recientemente, los científicos han logrado crear de manera exitosa una red metabólica sostenible, compuesta de cerca de 200 proteínas, un paso importante hacia la creación de una célula virtual.

CONCLUSIÓN

Los campos en rápida evolución de la bioinformática y la biología computacional hacen promesas sin precedente para el futuro tanto de la medicina como de la biología básica. Algunas promesas en la actualidad se perciben de manera clara, otras vagamente, mientras que algunas más ni siquiera se han imaginado. Un objetivo importante de los biólogos computacionales es crear recursos de computadora que incrementarán la eficiencia, eficacia y rapidez de la creación de medicamentos. Parece haber pocas dudas respecto de que sus repercusiones sobre el ejercicio de la medicina durante el siglo XXI igualarán o sobrepasarán las del descubrimiento de la patogenia bacteriana en el siglo XIX.

REFERENCIA

Peter J. Kennelly, PhD y Victor W. Rodwell, PhD